Научно-исследовательская деятельность
Корпорация «БИОРАН» уделяет большое значение созданию высокоэффективных лекарственных препаратов и субстанций для них, а также совершенствованию технологий имеющихся препаратов.
В составе научно-производственного биофармацевтического комплекса «БИОРАН» в г.Пущино планируется строительство пилотного корпуса К1, который проектируется на основе генно-инженерной технологии производства бактериальных препаратов, для разработки и выпуска бактериальных субстанций с целью получения современных лекарственных препаратов.
В числе основных научных направлений, поддерживаемых корпорацией:
- создание импортозамещающих препаратов, аналогов инсулина
- создание генно-терапевтических препаратов
- разработка терапевтических препаратов на основе моноклональных антител
- cоздание импортозамещающих препаратов – аналогов инсулина
В специальной лаборатории корпуса К1 будет возможным проведение самых сложных генно-инженерных манипуляций со штаммами-продуцентами биологически активных веществ. В корпусе, с учётом международных норм производства лекарственных препаратов (GMP), созданы условия для разработки как лабораторных и так и опытно-промышленных технологий, в том числе аналогов инсулина и будущих инновационных производств.
Инсулины практически полностью оплачиваются из государственных средств. На рынке доминирующее положение занимают иностранные производители, и импортозамещение в этом секторе было бы очень интересно российскому бюджету.
С 1996 года в клинической практике стали использовать аналоги инсулина, отличающиеся по химической структуре от естественного инсулина – инсулины ультракороткого и длительного действия. Отечественных аналогов инсулина на рынке пока не представлено. Корпорация планирует разработку и промышленное производство отечественных аналогов инсулина полного цикла.
Инсулины ультракороткого действия — аналоги инсулина человека. Известно, что эндогенный инсулин в β-клетках поджелудочной железы, а также молекулы гормона в выпускаемых растворах инсулина короткого действия полимеризованы и представляют собой гексамеры. При подкожном введении гексамерные формы всасываются медленно и пик концентрации гормона в крови, аналогичный таковому у здорового человека после еды, создать невозможно. Первым коротко действующим аналогом инсулина, который всасывается из подкожной клетчатки в 3 раза быстрее, чем человеческий инсулин, был инсулин лизпро.
Инсулин лизпро — производное человеческого инсулина, полученное путем перестановки двух аминокислотных остатков в молекуле инсулина (лизин и пролин в положениях 28 и 29 В-цепи). Модификация молекулы инсулина нарушает образование гексамеров и обеспечивает быстрое поступление препарата в кровь. Почти сразу после подкожного введения в тканях молекулы инсулина лизпро в виде гексамеров быстро диссоциируют на мономеры и поступают в кровь.
Другой аналог инсулина — инсулин аспарт — был создан путем замены пролина в положении В28 на отрицательно заряженную аспарагиновую кислоту. Подобно инсулину лизпро, после п/к введения он также быстро распадается на мономеры.
В инсулине глулизине замещение аминокислоты аспарагин человеческого инсулина в позиции В3 на лизин и лизина в позиции В29 на глутаминовую кислоту также способствует более быстрой абсорбции. Аналоги инсулина ультракороткого действия можно вводить непосредственно перед приемом пищи или после еды.
К инсулинам длительного действия относится инсулин гларгин — аналог человеческого инсулина, полученный методом ДНК-рекомбинантной технологии — первый препарат инсулина, который не имеет выраженного пика действия.
Инсулин гларгин получают путем двух модификаций в молекуле инсулина: заменой в позиции 21 А-цепи (аспарагин) на глицин и присоединением двух остатков аргинина к С-концу В-цепи. Препарат представляет собой прозрачный раствор с рН 4. Кислый рН стабилизирует гексамеры инсулина и обеспечивает длительное и предсказуемое всасывание препарата из подкожной клетчатки. Однако из-за кислого рН инсулин гларгин нельзя комбинировать с инсулинами короткого действия, которые имеют нейтральный рН. Однократное введение инсулина гларгина обеспечивает 24-часовой беспиковый гликемический контроль. Большинство препаратов инсулина обладают т.н. «пиком» действия, отмечающимся, когда концентрация инсулина в крови достигает максимума. Инсулин гларгин не обладает выраженным пиком, поскольку высвобождается в кровоток с относительно постоянной скоростью.
Препараты инсулина пролонгированного действия выпускаются в различных лекарственных формах, оказывающих гипогликемический эффект разной продолжительности (от 10 до 36 ч). Пролонгированный эффект позволяет уменьшить число ежедневных инъекций. Выпускаются они обычно в виде суспензий, вводимых только подкожно или внутримышечно. При диабетической коме и прекоматозных состояниях пролонгированные препараты не применяют.
Инсулин детемир – это новый растворимый аналог базального инсулина, обладающий особым механизмом пролонгирования действия, что проявляется более предсказуемым контролем уровня глюкозы в крови, меньшими рисками возникновения гипогликемии и прироста массы тела по сравнению с НПХ-инсулином. Инсулин детемир [ЛизВ29 (N-тетрадеканоил) дез (В30) человеческий инсулин], у которого в позиции В30 удалена аминокислота треонин, а в позиции В29 к аминокислоте лизину присоединена содержащая 14 углеродных атомов жирная кислота (миристиновая кислота).
Генно-терапевтические препараты.
Препараты, направленные на лечение нарушения кровоснабжения органов и тканей.
Планируются завершение НИОКР силами дочерних научных организаций, организация необходимых испытаний и создание производства субстанции и готовых лекарственных форм.
Терапевтические препараты на основе моноклональных антител.
Мировой рынок моноклональных антител превышает 20 млрд. долларов США.
В РФ промышленного производства терапевтических препаратов на основе моноклональных антител нет. Разработка технологии производства будет осуществляться специалистами дочерних компаний нашей Корпорации – ООО «БиоКлонТек» и ООО «БионА Фарма».
Генно-терапевтические препараты.
Специалистами дочерней компании «БИОРАНА» ООО «Генная и клеточная терапия», ведутся разработки препаратов, направленных на лечение нарушения кровоснабжения органов и тканей. Препараты не имеют аналогов в России и за рубежом. Препараты позволят сохранить от ампутации ишемические конечности десяткам тысяч больных диабетом.
Планируется завершение НИОКР силами дочерних научных организаций, организация необходимых испытаний и создание производства субстанции и готовых лекарственных форм. Разработка технологии производства будет осуществляться специалистами дочерних компаний Корпорации «БИОРАН» – ООО «БиоКлонТек»
Corporation gives high priority to developing highly efficient therapeutics and their precursors, and providing improvement to the current approaches to the production of therapeutic agents.
As part of the research and production biopharmaceutical complex “Bioran” in Puschino, a pilot facility K1 is to be constructed, the design of which is based on genetic engineering technology in biologics manufacture, for the development and production of bacterial substances for further use in modern drug manufacture.
The primary research areas include:
- Production of import-replacing insulin analogs
- Design of therapeutics using genetic tools
- Development of monoclonal antibody-based products
- Production of import-replacing insulin analogs
The designated laboratory in the pilot facility K1 will permit most challenging genetic manipulations with strains producing biologically active substances. The facility in compliance with GMP will provide the environment for the development of both laboratory and test output products, including insulin analogs and promising innovative products.
Insulin products are nearly completely funded by the Russian government. The domestic market is dominated by products of foreign manufacturers imported in the country, and import-replacing therapeutics in this sector would be much beneficial for the country budget.
Since 1996 insulin analogs have been widely used in clinical practice, different from the natural hormone by chemical modifications; i.e., very rapid-acting and long-acting insulins. Home-made insulin analogs are not yet available on the domestic market. Our Corporation is looking at the development and large scale production of home-made insulin analogs in complete cycle.
Very rapid-acting insulins are human insulin analogs. Endogenous insulin in pancreatic β-cells and molecules of rapid-acting insulin filled in vials are polymerized and are in the form of a hexamer. Following subcutaneous injection hexamers are absorbed slowly, and the concentration peak of insulin after a meal in the blood similar to that of a healthy individual never occurs. The first ultra short-term insulin analog, which is absorbed from the adipose tissue 3-fold faster than native human insulin, was insulin lispro.
Insulin lispro is a derivative from human insulin modified by reversing two amino acid residues in the insulin molecule (lysine in position 25 and proline in position 29 of the B-chain). This modification prevents the formation of hexamers and permits rapid absorption of the hormone in the blood. Nearly immediately following subcutaneous injection insulin hexamers rapidly break down into monomers and enter the bloodstream.
Another insulin analog, insulin aspart, was produced by changing the proline residue in position B28 to negatively charged aspartic acid. Like Insulin lispro it also quickly breaks down into monomers after subcutaneous injection.
In insulin glulisine, the substitution of the aspartic acid residue in human insulin in position В3 for a lysine residue and the lysine residue in position В29 for a glutamic acid residue also allow more rapid absorption. Ultra rapid-acting insulin analogs can be administered before meal initiation or after it.
Long-acting insulins include insulin glargine, a human insulin analog, produced by using DNA recombinant techniques. It is the first insulin product that has a peakless profile. .
Insulin glargine has two modifications in its molecule: the substitution of the aspartic acid residue in position 21 in the A-chain for glycine and the addition of two lysine residues to the C-terminal of the B-chain. The insulin is a transparent solution with a рН of 4. Acidic рН stabilizes hexamers and ensures long-term and predictable absorption from the adipose tissue. However, due to the acidic рН of insulin glargine it must not be mixed with rapid-acting insulins with neutral pH. A single injection of insulin glargine can offer a 24-h peakless glycemic control. Most insulin agents reach peak actions when the insulin level is greatest in the blood.. Insulin glargine has a peakless profile of action since it is released in the bloodstream at a relatively constant rate.
Insulins with prolonged action are available in various pharmaceutical forms, giving a hypoglycemic effect with various duration (from 10 to 36 h). The prolonged action allows for a reduction in daily injections. They are available as suspensions injected only subcutaneously or intramuscularly. In diabetic coma and precomatose states long-acting insulins are not prescribed .
Insulin detemir is a new soluble analog of basal insulin, showing a specific mode of prolonged action, which manifests itself as more predictable glucose control, lower risks of hypoglycemia and weight gain as compared to NPH insulin. Insulin detemir [LysB29-tertradecanoyl, des. (B30) human insulin] has the deletion of the amino acid threonine in position B30 and addition of a 14-carbon fatty acid (myristic fatty acid) to the lysine in position B29.
Design of therapeutics using genetic tools.
The therapeutics are intended for the treatment of impaired blood supply to organs and tissues. Research and advanced development will be completed by branch research institutes.
Arrangement of necessary testing, and establishment of production of substances and bulk products.
Development of monoclonal antibody-based products
The world market of monoclonal antibodies (mAbs) exceeds $20 billion.
No industrial production of mAbs-based products in Russia is conducted. Manufacturing processes for therapeutic mAbs will be developed by specialist from branch companies of our corporation LLC «BioCloneTek» and LLC «BionA Farma».
